Als Isaacs Mutter beginnt, Gottes Stimme zu hören, die ihm befiehlt ein Opfer zu bringen, flüchtet Isaac in den Keller. Hier stellt er sich Horden von geistetgestörten Monstern, verlorenen Brüdern und Schwester, seinen Urängsten, und schließlich seiner grausamen Mutter. Ein Action-Shooter mit starken Rogue-like und Rollenspiel-Elementen.